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肌力、跌倒与骨质疏松性骨折——第九届活性维生素D高峰论坛报道(一)

中国医学论坛报 2018-06-21 05:48:22

2018年5月5日,第九届活性维生素D高峰论坛在武汉召开,“D-DAY”为本届论坛主题。骨科、肾脏科、风湿免疫科专家先后围绕跌倒与骨质疏松性骨折、慢性肾脏病(CKD)相关的骨骼问题、维生素D在风湿免疫疾病领域的角色三个部分分别进行探讨。现首先将第一部分的精彩内容呈现于读者。


《维生素D及其类似物临床应用共识》(2018)解读


夏维波教授


近日,《维生素D及其类似物临床应用共识》(2018)在《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》发表。共识从8个方面进行了阐述和推荐,对临床实践具有重要的指导意义。本次报告中,北京协和医院夏维波教授从维生素D的作用、缺乏的危害及其危险因素,维生素D与骨质疏松症、肌力、跌倒以及骨折的关系等几个方面进行了重点解读。



维生素D对机体可发挥多方面生理作用,主要体现在对骨骼肌肉系统的作用,如促进钙吸收、维持正常的骨形成、骨矿化以及肌肉功能等。


维生素D的重要性,意味着其缺乏必将影响全身健康。调查显示,中国有40%左右的老年人群存在维生素D的缺乏(25OHD≤50 nmol/L)。


数据来源:Chen et al. Nutr J.2017;16:3.


妊娠、有跌倒史、缺乏日照以及佝偻病等某些疾病状态均是造成维生素D缺乏的危险因素。基于人群的健康研究表明,维生素D缺乏将导致机体肌力减退,跌倒风险增加。


数据来源:Bischoff-Ferrari HA, et al. Am J Clin Nutr. 2004;80:752–8.


另一项在老年人群中开展的研究显示,维生素D缺乏,将加速机体的骨量丢失。数据还显示,肌少症患者的骨量减少和骨松风险增加1.8倍。以上证据提示,维生素D缺乏对肌少—骨量减少/骨质疏松症的发生发展有重要影响,可增加患者的跌倒和骨折风险,进而影响患者生活质量甚至导致死亡。


证据显示,活性维生素D能改善骨骼肌细胞功能、促进肌细胞增殖。但是,老年人因为肾脏功能减退,维生素D的羟化功能下降,往往存在体内活性维生素D水平明显下降的现象。且随着年龄增长,老年患者的维生素D受体表达下降,从而影响维生素D发挥作用。


数据来源:Bischoff-Ferrari et al. J Bone Miner Res 2004;19:265-269.


据美国疾病控制与预防中心(CDC)数据显示,95%以上的髋部骨折由跌倒引起。这意味着,不跌倒,将可能避免95%以上的髋部骨折的发生。


证据表明,每日补充700 IU普通维生素D似乎能减少跌倒。


数据来源: Bischoff-Ferrari HA, et al. BMJ. 2009;339:b3692.


但美国医学研究中心(IOM)重新分析该资料后却得出阴性结果。


因此,补充普通维生素D和钙,是否降低跌倒风险,成为一个争议性话题。2014年荟萃分析的结果为:补充普通维生素D和钙,不降低跌倒风险。



数据来源:Bolland MJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:573-80.


直接补充活性维生素D是否可预防跌倒?证据提示,对骨量减少患者,给予阿法骨化醇6个月后能显著提高患者肌力,改善其平衡能力;对骨质疏松患者,与普通维生素D相比,补充阿法骨化醇2年显著降低患者跌倒风险。


数据来源:Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2013;33:637-43.


除了预防跌倒, 活性维生素D还具有对骨细胞的直接调节作用,能够促进骨骼矿化。证据显示,阿法骨化醇联合阿伦磷酸钠,于普通维生素D联合阿伦磷酸钠相比,可显著改善骨密度,从而预防骨折。


基于以上证据,本部共识指出,普通维生素D作为骨骼的基本营养补充剂,在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。同时,活性维生素D及其类似物属于骨质疏松症的治疗药物,共识推荐用于老年人和肾功能不全的患者。并建议骨化三醇的治疗剂量为0.25~0.5 μg/d,阿法骨化醇的治疗剂量为0.25~1.0 μg/d


老年人的维生素D代谢及活性维生素D的作用


Gallagher教授


美国内布拉斯加州克瑞顿大学医学院的加拉格尔(Gallagher)教授先后就年龄对维生素D和钙代谢的影响,维生素D和活性维生素D对钙吸收的影响,阿尔法骨化醇对跌倒、骨密度及骨折的影响几个方面进行了介绍。


他指出,随着年龄的增长,女性机体血清1,25(OH)2D水平呈下降趋势。


数据来源: Kinyamu, et al. Am J Clin Nutr 1997; 65: 790-7.


因为肾脏功能的下降,在甲状旁腺素(PTH)作用下,老年女性的血清1,25(OH)2D水平上升的幅度低于年轻女性。钙平衡相关研究显示,钙吸收率随着年龄的增长也在逐渐减低。


哪些患者应该补充普通维生素D呢?Gallagher教授认为,当患者25(OH) D<15 ng/ml时或者存在继发性甲状旁腺亢进时,补充维生素D是合适的。目前,尚没有证据表明维生素D可以治疗任何疾病,有证据显示维生素D 400~800 IU/d可降低8%的骨折风险,但这仅仅是在联合钙剂的情况下。


补充普通维生素D的效果可能受限于老年患者肾功能的下降,但补充活性维生素D如阿法骨化醇则因其转化为1,25(OH)2 D3这一过程发生在肝脏,因此不受肾脏功能下降的影响。


Gallagher教授还对维生素D与活性维生素D对钙吸收的不同影响发表了观点。证据显示,老年女性每日补充普通维生素D 400~4800 IU,在促进其钙吸收方面收效甚微。另一项证据显示,补充0.5 μg/d的阿法骨化醇在促进钙吸收方面显著优于1000 IU/d的普通维生素D。


数据来源:Francis R et al. Osteoporosis International.1996,6:284-290.


那么,普通维生素D和阿法骨化醇在减少老年患者跌倒、骨密度下降和骨折方面的作用如何?目前,尚没有证据表明补充普通口服维生素D 800~1000 IU/d可预防跌倒,补充更高剂量还可能增加跌倒和骨折风险。Gallagher教授建议,在需要补充维生素D的情况下,使用正常剂量的普通维生素D可能更为安全。


荟萃分析显示,与普通维生素D或安慰剂相比,补充阿法骨化醇等活性维生素D可减少骨质疏松患者35%的跌倒风险。同时,阿法骨化醇可显著降低骨松患者的骨折风险,但口服维生素D没有这一作用。此外,一项纳入2003例骨松患者的研究显示,与单用阿仑膦酸钠相比,阿伦磷酸钠+阿法骨化醇治疗进一步减少患者骨折发生风险。


普通维生素D与活性维生素D的作用:疑惑与误区
  

谢忠建教授


中南大学湘雅二医院谢忠建教授首先从一则住院医嘱点评和两则病例入手,指出了目前临床治疗患者时,存在的几个误区。这则医嘱点评认为,因为骨化三醇是维生素D3的重要代谢产物之一,应避免给予患者骨化三醇+碳酸钙D3片的联合治疗,以避免可能产生的附加作用和高钙血症。谢教授指出,日常生活中维生素D缺乏的患者通过晒太阳可以补充维生素D,如果禁止骨化三醇和维生素D合用,就相当于在服用骨化三醇的期间禁止患者晒太阳,这显然是不合理的。


谢教授分享了一则55岁女性骨质疏松患者病例,患者25(OH)D水平很低,处方包括钙尔奇600 mg qd和维生素D 800 IU qd以及唑来膦酸静滴。这种治疗方案非常常见,但对于维生素D严重缺乏的患者,维生素D 800 IU qd略显消极。


病例2是一位老年男性患者,处方中给予大剂量维生素D2。谢教授认为,大剂量维生素D2补充后需要3~4个月才能达到峰值,国外采取的口服大剂量维生素D3,一个月可以达到峰值,在副作用和疗效方面都显著优于维生素D2


谢教授表示,大剂量补充维生素D后,高水平的25(OH)D可能因为激活某些维生素D羟化酶,从而导致25(OH)D代谢成24,25(OH)2D3(D2)等,反而导致1,25(OH)2D3(D2)减少,增加跌倒风险。证据显示,患者一年单次口服50万IU普通维生素D3,其血清25(OH)D水平在第一个月时达到高峰,之后呈下降趋势。这样的峰值可能使1,25(OH)2D3水平降低,增加跌倒风险,目前已有临床证据证明这一推论。


数据来源:Sanders et al. JAMA 2010; 303: 1815–1822.


因此,考虑维生素D大剂量补充的利与弊,谢教授认为可酌情联合阿法骨化醇等活性维生素D使用。


关于活性维生素D的疗效,谢教授也分享了一些证据。证据显示,骨质疏松患者服用阿法骨化醇3个月后,定时上下测试(TUG)和椅子上升测试(CRT)结果均得到显著改善;与安慰剂相比,骨松患者在服用阿法骨化醇+钙剂9个月后,跌倒次数显著降低,在服用12个月或14个月后,血清iPTH水平下降。


数据来源:Schacht  E. et al, Rheumatol Int, 2012, 32:207-215.


为期2年的研究显示,患者接受阿法骨化醇治疗后骨密度升高,跌倒和新发骨折风险均降低。同时,阿法骨化醇联合阿伦磷酸钠治疗骨松患者能进一步增加治疗效果,主要体现在骨密度的进一步升高、新发骨折的进一步减少方面。


数据来源:Ringe JD et al, Rheumatol Int 2007, 27:425-434.


对肝功能不全的患者,维生素D和阿法骨化醇是否正常发挥作用?一项研究纳入肝功能代偿期和失代偿期的患者,结果显示,对肝功能失代偿期的患者,补充维生素D2可以显著升高患者血浆25(OH) D水平,但是没有提高患者血浆1,25(OH)2D水平;阿法骨化醇用于肝硬化失代偿期患者时,可以显著提高患者血浆1,25(OH)2D水平。该结果提示,阿法骨化醇可以用于肝硬化患者骨骼相关疾病的治疗。


关注老年骨骼肌肉系统疾病的相互影响——探索OA 、OP与肌少症共病的诊疗

唐海教授


首都医科大学附属北京友谊医院唐海教授指出,骨性关节炎(OA)、骨质疏松症(OP)和肌少症是老年人骨骼肌肉系统的常见健康问题,三者具有共同的疾病危险因素,互为因果、相互促进。


数据来源:刘康妍,中华关节外科杂志. 2016 ;10(3):271-6.


证据显示,三种疾病存在骨质量下降、肌力减少、炎症、疼痛等多种共同致病因素。OA的疾病严重程度与OP患者骨密度下降呈正相关,此外,OP患者的OA风险增加84%。骨密度下降,可能正是患者患髋关节OA的重要病因之一。


数据来源:刘康妍等.中华关节外科杂志. 2016;10(3):271-6.


有部分研究发现OA患者骨密度增加,事实上,这些患者局部骨密度增加的主要原因是骨质增生,而与OA疾病本身无关。


同时,OA与肌少症也密切相关。研究显示,老年性OA患者的肌力下降20%,关节稳定性也下降;OA疾病的严重程度和疼痛程度与肌肉肌力下降密切相关。


数据来源:刘康妍等.中华关节外科杂志. 2016;10(3):271-6.


此外,骨质疏松还与肌肉衰弱密切相关,患者肌力下降会导致跌倒增加、骨量减少等,从而导致老年人骨折风险显著增加。因此,临床诊疗患者时应充分重视OA、OP和肌少症的相互影响。


唐海教授指出,对老年退行性OA患者,应积极探索综合治疗策略,并重视OP和肌肉衰弱的同时干预,共病同治,以实现延缓疾病进展、提高生活质量的目标。证据显示,透明质酸能有效缓解OA患者关节疼痛,改善关节功能。国际骨关节炎研究学会(OARSI)发布的2014年《膝骨关节炎非手术治疗指南》推荐,力量锻炼是OA非手术治疗的核心措施。阿法骨化醇则被证实在显著提高肌力、改善运动功能,从而改善OP和肌少症的同时,还能帮助非甾体类抗炎药(NSAIDS)进一步改善OA患者的疼痛症状和关节功能。


数据来源:王银河等. 中国骨质疏松杂志2011;17(2):142-4.


唐海教授最后表示,加强营养、注重肌肉力量训练和补充活性维生素D,可改善OP、OA和肌少症,是治疗OA的重要方案之一。


跌倒和骨质疏松性骨折是影响老年患者健康的一个重要问题,具有较高的入院和死亡风险。老年患者血清1,25(OH)2D低水平是导致这一现状的重要原因,通过补充活性维生素D如阿法骨化醇,而不是普通维生素D,可升高老年患者的血清1,25(OH)2D水平,从而预防老年患者的跌倒和骨折的发生。(飞燕)