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【指南与共识】肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(下)

中华肝脏病杂志 2018-06-21 05:03:21

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文章来源:中华肝脏病杂志, 2017,25(9) : 664-677

作者:中华医学会肝病学分会


四、肝肾综合征(HRS)

(一)定义

HRS是严重肝病患者病程后期出现的功能性肾衰竭,肾脏无明显器质性病变,是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征。HRS是AKI的一种特殊形式,由极度血管舒张引起,且对扩容治疗无反应。肝硬化腹水患者合并急性肾功能衰竭,即出现GFR急性显著下降,SCr > 1.5 mg/dl(133 μmol/L)可诊断AKI,排除其他引起AKI的病因,结合肾脏无明显器质性病变等可做出HRS的诊断。


根据患者病情进展及预后,HRS分为两型[72]:1型HRS:快速进展性肾功能损害,2周内SCr成倍上升,超过基础水平2倍或> 226 μmol/L(2.5 mg/dl),或eGFR下降50%以上< 20 ml/min。2型HRS:缓慢进展性肾功能损害,中度肾功能衰竭,SCr水平133~226 μmol/L(1.5~2.5 mg/dl),常伴有顽固型腹水,肾功能下降过程缓慢;多为自发的过程,有时也有诱因,预后相对1型较好,但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水短。


(二)发病机制

肝硬化HRS的发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致的血流动力学改变进而影响到肾功能。


严重的肝功能障碍使得血管活性介质灭活减少,如半胱氨酰白三烯,血栓素A2等,在门脉高压时经门体分流进入体循环,使内脏血管舒张导致有效动脉血容量减少和平均动脉压下降。有效血容量减少,通过神经体液系统反射性地引起肾内血管收缩和水钠潴留。交感神经系统和RAAS激活导致肾血管收缩和肾血管自动调节功能改变,致使肾血流对平均动脉压变化更加敏感。此外,内毒素血症也是严重肝病患者发生HRS的重要因素。严重肝病时由于肝细胞解毒功能降低,由肠道吸收的内毒素可通过肝脏或侧支循环大量进入体循环。内毒素可引起肾内血管的强烈收缩,肾血流减少,GFR降低,导致少尿和氮质血症[73]


近年,临床上发现并不是所有肝功能严重异常的患者均会发展成HRS。因此,有学者提出"二次打击"学说,认为窦性门脉高压和肝功能失代偿作为"第一次打击",引起全身外周血管扩张,有效循环血容量减少,在此基础上,任何加重血流动力学异常的诱因(如上消化道出血、过度利尿、SBP、大量抽取腹水等),即"第二次打击",可促进HRS的形成[74]


(三)诊断

HRS的诊断标准:(1)肝硬化合并腹水;(2)无休克;(3)SCr升高大于基线水平50%以上,>1.5 mg/dl(133 μmol/L);(4)至少停用2 d利尿剂(如使用利尿剂)并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1,直到最大100 g/d扩容后肾功能无持续性改善(SCr<133 μmol/L);(5)近期无肾毒性药物使用史(NSAIDs、氨基甙类抗菌药物、造影剂等);(6)无肾实质疾病。


尿量在肝硬化合并腹水的HRS的诊断意义存在争议,原因是肝硬化腹水患者常合并尿少及严重钠潴留却维持相对正常的GFR,有些患者可能由于使用利尿剂而造成尿量增加。


2015年ICA提出动态监测SCr更能准确反映HRS患者AKI的过程,即48 h内SCr急性升高并超过基线水平的50%,并最终≥1.5 mg/dl(133 μmol/L)[23]。并对AKI进行分期,1期:SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L),或SCr升高至1.5~2.0倍基线值;2期:或SCr升高≥2.5 mg/dl(226 μmol/L),或SCr升高>2.0~3.0倍基线值;3期:SCr升高至>3.0倍基线值,或SCr升高≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L),或开始连续性血液滤过(RRT)。


与HRS相比,其他因素导致的AKI往往更容易缓解,且损伤持续时间较短,短期(30d)病死率较HRS低。而HRS患者的非移植生存率更低、预后更差。因此,即使是SCr的轻微升高,都要及早发现并给予尽可能的早期干预,以防止HRS发生。


如患者存在上消化道出血、电解质紊乱、腹水感染控制不佳、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻等情况,且肾功能快速减退,要考虑HRS:(1)了解患者近期用药情况,将利尿剂减量或停用,停用具有潜在肾毒性药物、血管扩张药或NSAIDs。(2)对可疑低血容量患者进行扩容治疗(根据临床判断可采用晶体液、人血白蛋白或血制品)。(3)如确诊或高度怀疑合并细菌感染,应进行细菌鉴定并给予早期抗感染治疗。(4)经上述措施无效,且SCr继续升高>基线水平50%,>1.5 mg/dl(133 μmol/L)可诊断HRS。


(四)治疗

HRS预后差,一旦确诊,应尽早开始治疗,防止肾功能衰竭进一步恶化。


1.一般治疗:

卧床休息,给予高热量易消化饮食,密切监测血压、尿量、保持液体平衡。监测肝肾功能及临床评估伴随的肝硬化并发症状况。避免过量摄入液体,防止液体超负荷和稀释性低钠血症发生。


2.药物治疗:

根据HRS发生的病理生理特征,药物治疗的机制是通过收缩明显扩张的内脏血管床和升高动脉压,改善循环功能,应用血管收缩药物。此类药物主要通过收缩已显著扩张的内脏血管床,改善高动力循环,增加外周动脉压力,从而增加肾血流量和GFR。目前主要有血管加压素及其类似物(特利加压素) 、α-肾上腺素能受体激动剂(米多君和去甲肾上腺素)和生长抑素类似物(奥曲肽)等。


(1)特利加压素联合人血白蛋白:Meta分析显示,特利加压素能改善1型HRS患者的肾功能,疗效约40%~50%[75],但针对2型HRS的研究较少,少数非随机对照研究显示特利加压素治疗2型HRS患者亦可改善肾功能。国外研究表明,特利加压素联合人血白蛋白(第1天1 g/kg,随后20~40 g/d)效果明显优于单用特利加压素或人血白蛋白[20,60],国内研究也有类似结果,但人血白蛋白的用量为10~20 g/d[76]。特利加压素的起始剂量为4~6 h 1 mg,如经过3 d治疗,SCr较基线水平未下降至少25%,则特利加压素可逐渐加量,最大剂量可增加至4~6 h 2 mg,维持治疗直至SCr下降至< 133 μmol/L(治疗应答定义为:SCr缓慢而进行性下降至< 133 μmol/L,并且动脉压,尿量和血钠浓度增加)。中位应答时间是14 d,患者基线SCr越低,治疗所需时间越短,应答率越高。应答者停药后一般复发较少见,若复发,可再使用特利加压素。


预测因素:1型HRS患者基线血清胆红素<10 mg/dl和治疗3 d后平均动脉压上升≥5 mmHg是两个独立的缩血管药物治疗应答预测因素[77]


(2)生长抑素类似物、米多君联合人血白蛋白:生长抑素类似物联合米多君及人血白蛋白治疗1型HRS可作为特利加压素的替代方法[78]。米多君口服起始剂量每8 h 2.5~7.5mg,生长抑素类似物每8 h 100 μg皮下注射,如肾功能无改善,剂量分别增加至每8 h 12.5 mg和200 μg。


(3)去甲肾上腺素联合人血白蛋白:去甲肾上腺素联合人血白蛋白(去甲肾上腺素0.5~3 mg/h,人血白蛋白10~20 g/d,疗程7~14 d)对1型或2型HRS与特利加压素有类似的结果,但该Meta分析纳入的仅为几项非随机对照研究[79]。国内的小样本非随机试验也显示去甲肾上腺素同样有效[80]


(4)利尿剂与托伐普坦:临床研究证实,普通利尿剂并不能增加HRS患者的尿量,且有可能加重肾功能损害。原因是HRS患者外周动脉扩张,有效循环血量降低,压力感受器反射使心率加快收缩加强,血液在内脏快速通过,形成高动力循环。此时,常规利尿剂治疗可激活神经-内分泌反射,刺激抗利尿激素的不适当释放,引起循环内游离水份大量潴留,导致渗透压进一步降低。托伐普坦可选择性结合非肽类血管加压素受体,抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统,排水不排钠。可明显增加患者的尿量且可纠正低钠血症,而不影响肾脏功能,不增加肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血及HRS的发生率[81]


(5)扩血管药物:外周血管扩张是肝硬化HRS的主要发病机制,目前对肝硬化HRS已不再推荐使用扩血管药物。


3.TIPS:

TIPS可改善1型HRS患者的肾功能[82]。但肝硬化腹水患者如果出现1型HRS一般病情较重,多数有TIPS治疗的禁忌证。理论上,TIPS能有效控制腹水,减轻门静脉压力,因此对2型HRS患者应该有较好疗效[83]


4.肾脏替代治疗:

研究[84]表明,肾脏替代治疗如血液透析、连续静脉血液滤过并不能改善预后,对部分1型HRS患者可能改善肾功能。因此,肾脏替代治疗仅用于HRS并发严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷时需要肾脏替代治疗时的抢救治疗。分子吸附再循环系统只对部分1型HRS患者治疗有效,约40%患者的肾功能可得到明显改善[85]


5.肝移植:

肝移植是1型和2型HRS的首选治疗方法。移植术后1型HRS生存率约为65%,与无HRS的肝硬化患者比较,生存率较低主要是由于肾功能衰竭导致[86]。移植后应用特利加压素和(或)肾脏替代疗法可提高生存率。1型HRS患者短期内病死率高,应该优先列入肝移植计划。


(五)HRS的预防

在肝硬化腹水患者中,细菌感染、过度使用利尿剂、大量放腹水、上消化道出血、胆汁淤积性黄疸等二次打击都可以诱发HRS。


1.预防感染:

肝硬化腹水患者尤其是静脉曲张出血者易发生细菌感染,预防性使用抗菌药物可以提高生存率。约30%肝硬化腹水伴SBP可以进展为HRS,而预防性使用抗菌药物联合人血白蛋白可将HRS的发生率降为10%。2009年AASLD指南、2010年EASL指南均推荐SBP输注人血白蛋白联合抗菌药物,减少HRS的发生提高生存率[3,5,60]


2.慎用大剂量利尿剂和大量放腹水:

一般肝硬化腹水治疗为限钠饮食和合理应用利尿剂。研究显示,对血钠降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿剂的同时,不限钠饮食,而对血钠基本正常者可先适当限钠饮食,避免因低钠血症引起的肾功能损害。


3.慎用非选择性β受体阻滞剂:

非选择性β受体阻滞剂降低门静脉压力,可减少肝硬化患者静脉曲张破裂出血的风险。然而,肝硬化腹水患者合并SBP、动脉收缩压<90 mmHg、血清钠<130 mmol/L或肾功能障碍时,非选择性β受体阻滞剂的使用可增加血流动力学紊乱。因此,对于正在使用非选择性β受体阻滞剂预防食管静脉曲张破裂出血的患者出现HRS时,β受体阻滞剂应暂时停用,待循环功能和肾功能改善后恢复正常应用[87]


推荐意见20:肝硬化腹水患者存在上消化道出血、电解质紊乱、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻等情况,且肾功能快速减退,需考虑HRS(C,2)。


推荐意见21:HRS的诊断:(1)肝硬化合并腹水;(2)无休克;(3)SCr升高>基线50% ,或> 1.5 mg/dl (133 μmol/L);(4)停用利尿剂并扩容后,肾功能无改善(SCr<133 μmol/L);(5)近期无肾毒性药物使用史;(6)无肾实质性疾病(A,1)。


推荐意见22:1型HRS:肾功能损害进展快速,2周内SCr上升>基础水平2倍或>226 μmol/L( 2.5 mg/dl),或eGFR下降50%以上<20 ml/min;2型HRS:肾功能损害进展缓慢,SCr水平133~226 μmol/L(1.5~2.5 mg/dl),常伴有顽固型腹水(A,1)。


推荐意见23:1型或2型HRS可应用特利加压素(4~6 h1 mg)联合人血白蛋白(20~40 g/d),治疗3 d SCr未降低至少25%,可逐步增加至最大剂量每4 h 2 mg。有效,疗程7~14 d。无效停用特利加压素。有效复发可重复应用(A,1)。


推荐意见24:肝硬化顽固型腹水并低钠血症的HRS可使用托伐普坦。HRS患者建议暂停使用非选择性β受体阻滞剂。不推荐HRS使用血管扩张剂(C,2)。


推荐意见25:血管收缩药物治疗无效且满足肾脏替代治疗标准的1型HRS,可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐2型HRS行肾脏替代治疗(B,1)。


推荐意见26:对血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的2型HRS可行TIPS治疗。不推荐1型HRS行TIPS治疗。1型或2型HRS均应优先纳入肝移植计划(B,1)。


五、待解决的问题

(一)提高检测腹水病原微生物的敏感性和特异性的早期诊断及快速诊断方法的研究。


(二)利尿剂、血管活性药物与人血白蛋白应用剂量、疗程及安全性评估,腹腔穿刺每次放腹水最大量的临床研究。


(三)经验性抗菌药物的应用剂量、疗程和安全性评估。


(四)肝硬化腹水患者新型利尿药物、干细胞治疗等新治疗方案研究。


(五)肠道微生态与肝硬化并发症防治的研究。


编委会成员

执笔:徐小元、丁惠国、李文刚、贾继东、魏来、段钟平、令狐恩强、庄辉


专家组成员名单(按姓氏汉语拼音为序):

安纪红(内蒙古自治区医院感染科)、蔡大川(重庆医科大学附属第二医院感染科)、陈国凤(解放军302医院肝纤维化诊疗中心)、陈红松(北京大学人民医院肝病研究所)、陈新月(首都医科大学附属北京佑安医院肝病综合科)、丁惠国(首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心)、董蕾(西安交大附属二院消化科)、窦晓光(中国医科大学附属盛京医院感染科)、段钟平(首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心)、范建高(上海交通大学医学院附属新华医院消化科)、范学工(湘雅医院感染科)、甘建和(苏州大学附属第一医院感染科)、高磊(北京大学第一医院抗感染科)、高人焘(安徽省立医院感染科)、郭武华(福建医科大学孟超肝胆医院消化科)、韩涛(天津市第三中心医院肝内科)、韩英(第四军医大学西京医院消化科)、郝建宇(北京朝阳医院消化科)、侯金林(南方医科大学南方医院感染科)、黄缘(北京清华长庚医院肝胆胰外科)、贾继东(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、姜慧卿(河北医科大学第二医院消化科)、江建宁(广西医科大学第一附属医院感染科)、江应安(湖北省人民医院感染科)、孔媛媛(首都医科大学附属北京友谊医院医学统计室)、李慧博(北京大学第三医院药剂科)、李杰(北京大学医学部病原生物学系)、李树臣(哈尔滨医科大学附属第二医院感染科)、李文刚(解放军302医院肝脏肿瘤诊疗与研究中心)、李武(昆明医科大学第一附属医院感染科)、李玉芳(宁夏医科大学总医院感染科)、蔺淑梅(西安交通大学医学院第一附属医院感染科)、令狐恩强(解放军301医院消化科)、刘德良(湖南湘雅二院消化科)、刘吉勇(山东省立医院消化科)、刘景丰(福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科)、刘晓清(北京协和医院感染科)、刘玉兰(北京大学人民医院消化科)、陆伦根(上海交通大学附属第一人民医院消化科)、路青华(青海省第四人民医院肝病科)、罗新华(贵州省人民医院感染科)、马红(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、茅益民(上海交通大学医学院附属仁济医院消化科)、梅浙川(重庆医科大学附属第二医院消化科)、南月敏(河北医科大学第三医院中西医结合肝病科)、聂玉强(广州市第一人民医院消化科)、牛俊奇(吉林大学第一医院感染科)、任红(重庆医科大学附属第二医院感染科)、沙卫红(广东省人民医院消化科)、尚佳(河南省人民医院感染科)、孙自勤(济南军区总医院消化科)、唐红(四川大学华西医院感染病中心)、韦红(海南省人民医院消化科)、魏来(北京大学人民医院肝病研究所)、吴静(首都医科大学世纪坛医院消化科)、谢雯(首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心)、辛绍杰(解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心)、邢卉春(首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心)、许建明(安徽医科大学第一附属医院消化科)、徐小元(北京大学第一医院感染科)、徐有青(首都医科大学天坛医院消化科)、闫杰(首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心)、阎明(山东大学齐鲁医院消化科)、杨东亮(华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科)、杨积明(天津市传染病医院感染科)、杨少奇(宁夏医科大学总医院消化科)、杨玉秀(河南省人民医院消化科)、尤红(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心)、于岩岩(北京大学第一医院感染科)、翟所迪(北京大学第三医院药剂科)、张斌(吉林大学中日联谊医院内镜中心)、张春清(山东省立医院消化科)、张大志(重庆医科大学附属第二医院感染科)、张国梁(天津市第一中心医院消化科)、张岭漪(兰州大学第二医院肝病科)、张文宏(复旦大学附属华山医院感染科)、张欣欣(上海交通大学附属瑞金医院感染科)、赵景民(解放军302医院病理科)、赵守松(蚌埠医学院附属医院感染科)、庄辉(北京大学医学部病原生物学系)、左潍泽(石河子大学医学院第一附属医院传染科)


秘书:张霞霞(首都医科大学天坛医院消化科)、韩莹(首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心)、罗皓(北京大学第一医院感染科)


参考文献(略)